Фармакология применения альфа-2 агонистов в анестезиологии (лекция)

             С начала 1970-х агонисты альфа-2 адренорецепторов успешно применяются для лечениея гипертонии и абстинентного синдрома при отказе от употребления алкоголя или наркотиков. Альфа-2 агонисты обладают рядом эффектов, таких как аналгетический, анксиолитический, седативный и симпатолитический, каждый из которых был описан как целесообразный в ведении хирургических пациентов и больных с хроническим болевым синдромом. FDA зарегистрировала несколько новых препаратов этой группы, синтезированных специально для анестезиологических целей. Клофелин для эпидурального применения, (Duraclon™), используется во многих клинических ситуациях, его эффекты и действие широко изучены и описаны в последних обзорах [1]. Дексмедетомидин (Precedex™) был зарегистрирован для использования в качестве седативного препарата в ОИТР. Кроме этих доказанных эффектов альфа-2 агонистов, препараты могут применяться в периоперационном периоде, о чем пойдет речь в этой статье.

         Фармакология

           Исследования In Vitro

            Эффект альфа-2 агонистов развивается после связывания препарата с одним из трех субтипов альфа-2 адренорецепторов – альфа 2А, альфа 2В или альфа 2С. Они повсеместно распространены и каждый из видов отвечает за один, но не за все эффекты этого класса препаратов. Например, альфа 2В рецепторы отвечают на острый гипертензивный эффект клонидина [2], а альфа 2А – за симпатолитический и аналгетический эффекты [3].

            Все подтипы рецепторов действуют через сигнальные протеины G, изучение активности которых используется для определения специфичности и эффективности различных альфа 2 агонистов. Из этих, а также некоторых других исследований стало ясно, что субтип-специфичных альфа-агонистов не существует, а избирательного эффекта (например, аналгезии) без возникновения побочного (например, гипотензии) применением этих препаратов достичь невозможно.

            G – протеины связываются с эффекторным механизмом, который может быть различным в зависимости от субтипа рецепторов (и, возможно, от расположения). Например, в locus coeruleus альфа-2А агонисты оказывают ингибирующее действие на L-тип кальциевых каналов в то время как в сосудах оказывают активирующее действие на эти же рецепторы.

            Поскольку все альфа-2 агонисты имеют в своей структуре имидазольное кольцо, они взаимодействуют также и имидазольными рецепторами. Тем не менее, маловероятно, что ими обусловлены гемодинамические эффекты этого класса препаратов. Исследования на мышах подтвердили, что кардиотропное действие связано с альфа-2 адренорецепторами (возможно, за исключением повышения парасимпатического тонуса). 

 Исследования In vivo

Сердечно-сосудистая система

    Альфа 2 агонисты могут вызывать как гипертензию, так и гипотензию. В небольших дозах доминирующим эффектом является симпатолитический, т.е. блокада симпатической части нервной системы, что вызывается взаимодействием с альфа 2А подтипом рецепторов [3]. В настоящее время описаны несколько точек приложения этого действия, включая подавление возбуждения в locus coeruleus (центральное норадренергическое релейное ядро в стволе мозга) и выброса норадреналина в нейроэффекторном синапсе. Bosnjak’s et al предположили, что этот эффект может быть усилен ганглионарной блокадой [4].

Рисунок 1. Физиологические ответы, вызываемые стимуляцией альфа-2 адреноррецепторов. Место локализации рецепторов для вызывания седативного эффекта - locus ceruleus, в то время как точка приложения аналгетической активности находится в спинном мозге, хотя есть данные как о супраспинальном, так и о периферическом сайте действия. В сердце основное действие альфа-2 адреномиметиков заключается в урежении тахикардии (блокада кардиоакселераторного нерва) и брадикардии (усиление вагального тонуса). Периферический сосудистый эффект может быть как вазодилятирующим (симпатолитическое действие) так и вазоконстрикторным (рецепторы гладких мышц сосудов). Механизм диуретического эффекта и усранения дрожи до сих пор не ясен.

 
                В больших дозах доминирует гипертензивный эффект препаратов, вызываемый стимуляцией альфа 2В адренорецепторов, локализующихся в гладких мышцах стенки сосудов. В настоящее время есть предположение, что эти рецепторы играют определенную роль в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии [5]. Назначение альфа 2- агониста без периферического действия может оказаться приемлемой стратегией, позволяющей получить необходимый обезболивающий и седативный эффекты, при этом избежав развития гипертензии, однако, в настоящее время такие препараты недоступны в клинической практике.

 
            ЦНС

            Кроме хорошо описанных центральных эффектов, таких как седация, аналгезия и анксиолизис, альфа 2 агонисты также способны модулировать пространственную память через подтип рецепторов альфа 2А [6]. При подтверждении на людях, это позволит обозначить первый класс седатиков, в большей степени активирующий чем угнетающий когнитивные функции. Scheinin et al пролили свет на механизм анксиолитического действия альфа 2 агонистов путем использования методики с гиперактивацией или выключением гена, кодирующего альфа 2С рецепторы. У мышей с выключенными альфа 2С рецепторами отмечались агрессивность, возбуждение и укорочение латентного периода атаки; при гиперактивации этих рецепторов были зарегистрированы противоположные поведенческие реакции [7]. Таким образом, с использованием альфа 2 адренорецепторов можно достичь терапевтического эффекта в лечении нарушений реакции, шизофрении, нарушений внимания, гиперактивнорсти, посттравматичекого стресса и синдромов отмены.

            Альфа 2 агонисты также продемонстрировали способность ограничивать как морфологические так и функциональные повреждения при травме нервной системы. Нейропротективный эффект этого класса препаратов еще не изучен на человеке.

            Комбинация прапарата МК 801 (NMDA антагонист) и клофелина продемонстрировала эффективность в купировании гипералгезии при нейропатической боли у животных. Интересно, что нейротоксические эффекты NMDA антагонистов могут также быть нивелированы небольшими дозами клонидина [8]. Согласно другой гипотезе, антигипералгетический эффект дексмедетомидина может быть блокирован альфа-2 антагонистом без центрального действия. Это говорит о том, что препараты данной группы, но не проникающие гематоэнцефалический барьер, могут оказаться полезными для лечения нейропатической боли.

         Клинические исследования

          В рандомизированных двойных слепых исследованиях альфа-2 агонисты продемонстрировали свою эффективность в аналгетических, симпатолитических и седативных целях. Также препараты этого класса показали эффективное снижение послеоперационного стрессового ответа. Таким образом, альфа-2 агонисты могут оказаться полезными в отделениях интенсивной терапии у ажитированных послеоперационных пациентов. Несмотря на длительную историю применения эти препараты не продемонстрировали никаких побочных действий кроме повышения выраженности собственного лечебного эффекта (гипотензия, ксеростомия, брадикардия и гипотензия). Альфа-2 агонисты имеют широкий терапевтический коридор и хороший профиль переносимости. В группе из 10 человек все кроме одного способны перенести повышение плазменной концентрации дексмедетомидина в 4 раза по сравнению с терапевтической без гемодинамической и респираторнорй поддержки. При этом побочное действие, являющееся продолжением терапевтического (повышение системного и легочного сосудистого сопротивления, гипертензия, брадикардия, снижение сердечного выброса), проявлялись уже при 2-кратном превышении терапевтической концентрации.

Интраоперационное применение

            С начала 1980–х в литературе появляются сообщения о значительном снижении МАК ингаляционных анестетиков при одновременном применении клофелина. Тем не менее, в исследовании на животных не было продемонстрировано никакого «порогового» эффекта в отношении МАК галотана при применении дексмедетомидина. Это привело к предположению, что дексмедитомедин может сам по себе являться «комплексным» анестетиком.

Аналгезия

В инструкции к клофелину указывается, что этот препарат доказано эффективен при эпидуральном введении для купирования раковой боли и предупреждается о необходимости избегать его использования в клинически не доказанных случаях из-за опасности развития побочных эффектов (гипотензия, брадикардия). Тем не менее, альфа-2 агонисты широко применяются для купирования как острой, так и хронической боли. Учитывая исследования на животных, предполагающие наличие периферической мишени для клофелина, Reuben et al сообщили, что блок Bier с клофелином купирует боль симпатического происхождения [10]. Исходя из того, что при снятии жгута концентрация клофелина в крови была существенно ниже, чем требующаяся для развития его центрального симпатолитического действия, авторы исследования сделали заключение о его перифеоическом действии. Интересно, что при купировании воспалительного болевого синдрома на добровольцах, можно было говорить скорее о центральном, нежели о периферическом действии препарата [11].

Немало исследований подтвердили, что альфа-2 агонисты, применяемые изолированно или в комбинации с местными анестетиками и/или опиатами высоко эффективны при купировании острой боли. Интраоперационные потребности в аналгетиках были ниже при включении клофелина в состав нейроаксиллярной блокады. Очень малые дозы клофелина (30 мкг), введенные интратекально, обеспечивали аналгезию сравнимую с введением 2,5 мкг суфентанила на 60 минут [12].  Клофелин также с успехом применяется для купирования послеоперационной боли в разных популяциях пациентов, включая беременных женщин и детей [13]. Возможно, что роженицы особенно чувствительны к действию клофелина, поскольку его изолированное применение для обезболивания после кесарева сечения оказалось весьма эффективным. Использование клофелина вместо опиатов позволит избежать таких побочных эффектов, как депрессия дыхания, зуд, задержка мочи и формирование зависимости. Использование клофелина при центральном блоке отличается двумя параллельными дозозависимымыми профилями седации и аналгезии, при этом седация альфа-2 агонистами характеризуется тем, что пациенты легко пробуждаются и способны концентрировать внимание.

Обезболивание при термических поражениях может оказать довольно сложной задачей из-за быстро развивающейся толерантности к опиоидам  формирования зависимости. Однако, клофелин способен снижать потребности в фентаниле на 50% и нивелировать гемодинамический ответ на боль.

 Седация

Более десятилетия альфа-2 агонисты используются для предоперационной подготовки с целью седации, анксиолизиса и снижения потребности в анестетиках. В недавнем рандомизированном клиническом исследовании, пациенты, получавшие предоперационную подготовку, включавшую дексмедитомедин, требовали значительно меньшее количество пропофола, нежели в группе плацебо. Кроме того, седация дексмедитомедином отличалась легкой пробудимостью и лучшей кооперацией пациента [14].  Тест на концентрацию внимания в этом исслдеовании не показал разницы между группой дексмедитомедина и плацебо.

В другом недавнем исследовании, изучавшем применимость альфа-2 агонистов для «седации с сохранением сознания» дексмедитомедин был признан препаратом выбора для послеоперационных пациентов ОИТР в первые 24 часа после хирургического вмешательства. Следует помнить что, побочные эффекты препарата (брадикардия, гипотензия) позволяют применять его только у пациентов, которым проводится гемодинамический мониторинг.

Знание терапевтической мишени седативного действия альфа-2 агонистов позволяет предположить, что в скором времени его можно будет ограничить. Так Scheinin et al сообщили о способности атипамезола, нового (незарегистрированного) селективного антагониста альфа-2 адренорецепторов, нивелировать седативный эффект дексмедитомедина на добровольцах [18]. Атипамезол дозозависимо угнетал также и симпатолитический эффект дексмедитомедина, кроме того, одинаковые периоды полувыведения препаратов практически сводят к нулю возможность повтороного развития эффектов альфа2 – агониста. Это говорит о том, что мы уже можем использовать дозозависимый и такой же обратимый эффект альфа-2 агонистов, как и действие миорелаксантов.

 Дрожь

У пациентов после планорвых ЛОР операций под обьщей анестезией (пропофол, верокурониум, фентанил и изофлюран) послеоперационная дрожь (частота встречаемости  40%) может быть купирована назначением клофелина в дозе 1,5 мкг/кг в премедикацию [19]. Аналогично назначение клофелина купировало дрожь у пациентов, перенесших протезирование коленного сустава под эпидуральной анестезией.

 Периоперационная ишемия миокарда

Основными подходами снижения частоты послеоперационной ишемии миокарда, следовательно, повышения выживаемости и снижения количества серьезных послеоперационных осложнений, являются тщательное обследование пациента, модификация анестезиологических подходов и профилактическое лечение.

    В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, изучившем 300 пациентов, у которых предоперационный симпатолизис достигался введением мивазерола, отмечены более низкая частота послеоперационной тахикардии и интраоперационной ишемии миокарда [20]. Ранее была доказана эффективность клофелина в лечении паицентов с острым коронарным синдромом.

В настоящее время неизвестно влияние этих препаратов на обьщий исход, более того имеются теоретические предпосылки ожидать проишемический эффект альфа-2 агонистов за счет их гипотензивного и сосудосуживающего действия.

 Сравнение альфа-2 агонистов

             Дексмедитомедин имеет соотношение избирательности альфа2/альфа1 1600:1, что в семь раз выше такового у клофелина. Дексмедитомедин имеет период полувыведения 2 часа против 8 у клофелина. Период быстрого перераспределениея у дексмедитомедина составляет 5 минут, у клофелина – 10.

Литература

1.        Eisenach JC, DeKock M, Klimscha W. Alpha₂ adrenergic agonists for regional anesthesia. A clinical review of clonidine (1984-1995) Anesthesiology 1996; 85:655-674

2.        Link RE, Desai K, Hein L, Stevens ME, Chruscinski A, Bernstein D, Barsh GS, Kobilka BK: Cardiovascular regulation in mice lacking alpha2-adrenergic receptor subtypes b and c. Science 1996; 273:803-5

3.        Lakhlani PP, MacMillan LB, Guo TZ, McCool BA, Lovinger DM, Maze M, Limbird LE: Substitution of a mutant alpha2A-adrenergic receptor via “hit and run” gene targeting reveals the role of this subtype in sedative, analgesic, and anesthetic-sparing responses in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:9950-5

4.        McCallum JB, Boban N, Hogan Q, Schmeling WT, Kampine JP, Bosnjak ZJ: The mechanism of alpha2-adrenergic inhibition of sympathetic ganglionic transmission. Anesth Analg 1998; 87:503-10

5.        Makaritsis KP, Johns C, Gavras I, Gavras H. Role of alpha(2)-adrenergic receptor subtypes in the acute hypertensive response to hypertonic saline infusion in anephric mice. Hypertension 2000; 35:609-13

6.        Franowicz JS, Arnsten AF. The alpha-2a noradrenergic agonist, guanfacine, improves delayed response performance in young adult rhesus monkeys. Psychopharmacology 1998; 136:8-14

7.        Sallinen J, Haapalinna A, Viitamaa T, Kobilka BK, Scheinin M: Adrenergic alpha2C-receptors modulate the acoustic startle reflex, prepulse inhibition, and aggression in mice. J Neurosci 1998; 18:3035-42

8.        Jevtovic-Todorovic V, Wozniak DF, Powell S, Nardi A, Olney JW: Clonidine potentiates the neuropathic pain-relieving action of MK-801 while preventing its neurotoxic and hyperactivity side effects. Brain Res 1998; 781:202-11

9.        Ebert TJ, Hall JE, Barney JA, Uhrich TD, Colinco MD: The Effects of Increasing Plasma Concentrations of Dexmedetomidine in Humans. Anesthesiology (In Press).

10.     Reuben SS, Steinberg RB, Madabhushi L, Rosenthal E: Intravenous regional clonidine in the management of sympathetically maintained pain. Anesthesiology 1998; 89:527-30

11.     Eisenach JC, Hood DD, Curry R: Intrathecal, but not intravenous, clonidine reduces experimental thermal or capsaicin-induced pain and hyperalgesia in normal volunteers. Anesth Analg 1998; 87:591-6

12.     Gautier PE, De Kock M, Fanard L, Van Steenberge A, Hody JL: Intrathecal clonidine combined with sufentanil for labor analgesia. Anesthesiology 1998; 88:651-6

13.     Tschernko EM, Klepetko H, Gruber E, Kritzinger M, Klimscha W, Jandrasits O, Haider W: Clonidine added to the anesthetic solution enhances analgesia and improves oxygenation after intercostal nerve block for thoracotomy. Anesth Analg 1998; 87:107-11

14.     Hall JE, Uhrich TD, Barney JA, Arain SR, Ebert TJ: Sedative, amnestic, and analgesic properties of small-dose dexmedetomidine infusions. Anesth Analg 2000 90:699-705

15.     Maze M, Fujinaga M: Alpha2 adrenoceptors in pain modulation: which subtype should be targeted to produce analgesia? Anesthesiology 2000 92:934-6

16.     Viggiano M, Badetti C, Roux F, Mendizabal H, Bernini V, Manelli JC: Controlled analgesia in a burn patient: fentanyl sparing effect of clonidine. Ann Fr Anesth Reanim 1998; 17:19-26

17.     Bachand RT, List W, Etropolski M, Martin E. A Phase III study evaulating dexmedetomidine for sedation in postoperative patients. Anesthesiology 1999; 91:A296

18.     Scheinin H, Aantaa R, Anttila M, Hakola P, Helminen A, Karhuvaara S: Reversal of the sedative and sympatholytic effects of dexmedetomidine with a specific alpha2-adrenoceptor antagonist atipamezole: a pharmacodynamic and kinetic study in healthy volunteers. Anesthesiology 1998; 89:574-84

19.     Horn EP, Standl T, Sessler DI, von Knobelsdorff G, Buchs C, Schulte am Esch J: Physostigmine prevents postanesthetic shivering as does meperidine or clonidine. Anesthesiology 1998; 88:108-13

20.     McSPI-EUROPE Research Group: Perioperative sympatholysis. Beneficial effects of the alpha-2 adrenoceptor agonist mivazerol on hemodynamic stability and myocardial ischemia. Anesthesiology 1997; 86:346-63