Фармакология и токсический эффект местных анестетиков (лекция)

Д.Уайлдсмит (Данди, Великобритания)

Местными анестетиками называют препараты, вызывающие обратимый блок проведения импульса по периферическим нервам. Этот блок может быть осуществлен множеством способов, но все препараты, применяемые в клинике, оказывают действие на первую фазу (деполяризацию) потенциала действия. Несколько других классов веществ имеют подобный эффект, но не являются местными анестетиками, так как не в состоянии проникнуть через соединительно-тканную оболочку, окружающую периферические нервные волокна. Ввиду того, что вещества, обладающие подобным механизмом действия, влияют на функцию других возбудимых тканей, прежде всего тканей мозга и миокарда - терапевтический эффект местных анестетиков зависит от способности ограничить их проникновение в систему циркуляции. Одним словом, безопасное применение местных анестетиков требует знания структуры периферических нервов, а также фармакодина-мики и фармакокинетики самих препаратов. В лекции будут рассмотрены общие аспекты действия местных анестетиков, а также тот факт, что действительное развитие эффекта препарата зависит от анатомических свойств места введения.

Структура нерва

Нервные волокна, отходящие от спинного мозга, окружены относительно тонкой оболочкой: клетками Шванна, небольшим количеством эндоневрия и тонкой корневой оболочкой. Тем не менее, при выходе волокон из твердой мозговой оболочки эндоневрий утолщается, корневая оболочка соединяется с паутинной и образует периневрий, а все это, вместе взятое, еще окружено толстым слоем эпиневрия, который является продолжением твердой мозговой оболочки. В этой соединительной ткани проходят сосуды, питающие нерв, а ее основной задачей является соединение волокон и их защита. Слои периневрия представляют собой существенный барьер для диффузии препаратов, и слой между субарахноидальным и эпидуральным пространствами является основным фактором, которым определяется доза препарата при его введении в вышеуказанные пространства. При разветвлении волокон и уменьшении их размеров наличием оболочки определяется доза препарата, необходимая для достижения эффекта, а также время начала действия. Конечным барьером, который препарат преодолевает при диффузии, является слой клеток Шванна. У всех аксонов есть подобная оболочка, но она варьирует по толщине. У немиелинизированных аксонов данная оболочка слабо выражена, но у миелинизированных волокон клетки Шванна могут оборачиваться вокруг аксона несколько раз. Чем толще аксон, и чем быстрее идет по нему передача сигнала, тем толще миелиновая оболочка. Аксоны, выполняющие разные функции, осуществляют проведение сигнала с разной скоростью, поэтому и местные анестетики будут вызывать их блок с разной скоростью, т.к. скорость наступления эффекта будет определяться временем пенетрации через оболочку. У препаратов с низкой растворимостью в жирах этим можно пользоваться и создавать дифференциальный функциональный блок.

Конечным препятствием для диффузии препаратов является непосредственно мембрана аксона. Она представляет собой двойной слой фосфолипидов, который также включает в себя крупные молекулы углеводов и белков. Эти молекулы могут служить в качестве рецепторов для различных гормонов, трансмиттеров или выполнять роль каналов для некоторых частиц (ионов, например), которые в норме не проникают через липидный слой. Подобные каналы обладают специфичностью к определенным типам ионов и, проще говоря, представляют собой поры, через которые осуществляется движение ионов. Некоторые каналы обладают специальным механизмом ("ворота"), который контролирует движение определенных ионов путем их периодического открытия или закрытия. К каналам, которые важны для понимания функционирования периферических нервов, относятся натриевые и калиевые каналы. Все натриевые каналы в системе аксонов обладают воротным механизмом, в то время как встречаются калиевые каналы как с ним, так и без него.

Проведение по нерву

Определенной функциональной особенностью аксонов является наличие потенциала на клеточной мембране. Внутренняя поверхность клетки заряжена отрицательно по сравнению с наружной. Во время передачи импульса "потенциал очень быстро меняется (в течение миллисекунд), при этом заряд на внутренней поверхности аксона становится примерно на 20 мВ выше такового у внеклеточной жидкости, а затем быстро возвращается к потенциалу покоя. Наступление деполяризации и реполяризации известно как потенциал действия и связано с передачей нервного импульса.

Потенциал покоя является результатом разницы в концентрации некоторых веществ как во внутриклеточной, так и во внеклеточной жидкости и их относительной проницаемости через клеточную мембрану. На движение ионов через мембрану влияет множество факторов, но ключевым моментом является наличие высоких концентраций ионов натрия во внеклеточной жидкости и ионов калия внутри клетки. Ввиду того, что натриевые каналы обладают воротным механизмом, мембрана обычно непроницаема для ионов натрия, т.е. ионы натрия не могут диффундировать через мембрану на основе градиента концентраций. В отличие от них, ионы калия могут свободно перемещаться из клетки во внеклеточную жидкость на основе градиента концентраций ввиду наличия калиевых каналов без воротного механизма. Таким образом возникает общее движение положительно заряженных ионов во внеклеточное пространство и, как следствие, генерация разницы потенциалов. Этот химико-электрический потенциал приведет в снижению выходящего калиевого тока и установлению равновесного потенциала. Любой фактор, ведущий к уменьшению разницы потенциалов, приведет к увеличению выходящего калиевого тока и стабилизации потенциала покоя.

При стимуляции нервного окончания каким-либо физиологическим стимулом или выбросом вещества-трансмиттера наступают изменения, приводящие к открытию ворот натриевых каналов. Это позволяет ионам натрия беспрепятственно двигаться внутрь клетки. Наступает деполяризация мембраны, которая вызовет появление малого "местного" тока в направлении соседнего сегмента нервного волокна и приведет к снижению разницы потенциалов на мембране этого сегмента. Если этот эффект не выражен, то потенциал покоя будет поддерживаться движением ионов калия наружу, но если стимуляция достаточно адекватна, то изменение потенциала приведет к открытию натриевых ворот в этом сегменте и т.д. Таким образом осуществляется передача потенциала действия. Ворота натриевых каналов открываются при небольшом изменении потенциалов, а закрытие их наступает при достижении потенциала примерно +20 мВ. Одновременно открываются калиевые каналы с воротным механизмом, что ведет к диффузии калия во внеклеточную жидкость и восстановление потенциала покоя.

Подобное фазовое изменение проницаемости мембраны сначала для ионов натрия, а затем для ионов калия и обеспечивает генерацию потенциала действия. Это полностью пассивный процесс, не требующий дополнительной энергии, хотя натриево-калиевый насос требует определенного количества АТФ для восстановления концентраций ионов после завершения потенциала действия. Здесь необходимо затронуть еще один вопрос: изучение определенного сегмента аксона позволяет утверждать, что локальные токи, возникающие в сегменте на волне деполяризации, могут двигаться от этого сегмента в обоих направлениях. Очевидно должен существовать определенный механизм, предотвращающий распространение потенциала действия в "неверном" направлении. Два фактора вовлечены в этот процесс. Во-первых, ворота калиевых каналов находятся несколько дольше в открытом состоянии, чем требуется для деполяризации. Это приводит к дополнительному выходу ионов калия, если происходит открытие некоторых натриевых каналов. Во-вторых, натриевые каналы не просто открываются и закрываются. Существует третье "состояние", состояние инактивации, которое возникает после закрытия ворот. Благодаря этому всегда есть определенный период времени, в течение которого ворота натриевых каналов неактивны. Таким образом, ретроградные местные токи не приводят к открытию натриевых каналов и достигается однонаправленная передача сигнала по нервному волокну.

Передача потенциала действия по миелинизированным волокнам осуществляется подобным же образом, но существует одно отличие. Натриевые каналы в этих волокнах находятся только в узлах Равнье. Это значит, что локальным токам для генерации деполяризации приходится двигаться от одного узла к другому, при этом потенциал действия как бы "пропускает" аксон, что ведет к более быстрой передаче сигнала. Чем длиннее волокно, тем больше расстояние между узлами и тем быстрее осуществляется передача. Расстояние, которое проходят локальные токи, позволяет предположить, что проводимость под влиянием какого-либо угнетающего фактора скорее нарушится в миелинизированном волокне, чем немиелинизированном. Тем не менее, необходимо знать, что миелиновая оболочка обеспечивает гораздо лучшую защиту против действия препаратов, чем против физических факторов, как например, температурное воздействие.

Действие препаратов

Теоретически, существует несколько путей воздействия препаратов на согласование процессов деполяризации и реполяризации, обеспечивающих передачу сигнала по нервному волокну. Большинство известных препаратов, включая местные анестетики, влияют на функцию натриевых каналов. Могут быть задействованы также и калиевые каналы, но конечный результат несколько отличается от блокады натриевых каналов. Биотоксины (например, тетродотоксин) блокируют механизм открытия натриевых каналов, а клинически применяемые препараты должны пенетрировать в мембрану аксона. В настоящее время существуют три теории: растяжение клеточной мембраны, что сродни с теорией общей анестезии, инактивация воротного механизма и физическая обструкция поры канала. Касательно последнего пункта удалось показать, что это существенно для местных анестетиков, для чего им необходимо проникнуть в аксоплазму.

Как все другие анестетики, местные анестетики являются жирорастворимыми веществами. Щелочные формы препаратов могут использоваться для аппликационной анестезии, но препараты, предназначенные для инъекционного введения, требуют молекулярной обработки для растворимости в воде. В виду того, что все эти субстанции являются слабыми основаниями, этого легко достичь путем образования из них гидрохлорида, а затем растворяя в воде при кислом значении рН. После инъекции тканевые буферы абсорбируют протоны раствора, что приводит к увеличению рН и трансформации части препарата (зависит от рКа) в щелочную жирорастворимую форму. Данная форма препарата способна пенетрировать в оболочки нерва и мембрану аксона. После проникновения вещества во внутриклеточную жидкость часть его принимает реионизированную форму и обеспечивает эффект препарата, преимущественно путем блокирования поры канала. Растяжение мембран также может быть элементом процесса - бензокаин, например, является препаратом, который не образует ионной формы, но тем не менее, имеет довольно мощный эффект. Препараты разделяются по степени взаимодействия с воротным механизмом каналов. Если in vitro, например, смешанный нерв подвергнуть воздействию слабого раствора местного анестетика, а затем начать стимуляцию с высокой частотой, то степень блока возрастает. Этот феномен получил название "частотно-зависимого" блока и представляет собой прогрессивное взаимодействие препарата с воротным механизмом при нейростимуляции.

Физико-химические свойства

Различия между местными анестетиками, в основном, связаны с их физико-химическими свойствами. Абсолютная мощность препарата зависит от его жирорастворимости, которую можно выразить в виде специального коэффициента. Таковой является отношением концентрации препарата после растворения его в жировой смеси к концентрации его в водном растворе. Ввиду того, что в тканях препарату приходится диффундировать через определенное количество жира, можно предположить, что жирорастворимость определяет и быстроту начала действия, но в этом отношении более важным является значение рКа. Чем ближе значение рКа местного анестетика к физиологическому значению рН, тем большая часть препарата после инъекции перейдет в форму, способную проникать через жировую ткань. Хотя лидокаин обладает меньшей жирорастворимостью, чем бупивакаин, начинает действовать он гораздо быстрее ввиду более низкого значения рКа (7.7 по сравнению с 8.1) _ это приводит к увеличению количества препарата, способного проникать через жировую ткань, почти в два раза. Продолжительность действия препаратов на протяжении долгого времени связывали с их способностью связываться с белками, но все больше считается, что лучшим индикатором в данном аспекте может быть жирорастворимость.

Последним фактором, который надо учитывать при рассмотрении индивидуальных свойств того или иного препарата и его способности вызывать блокаду, является эффект действия на кровеносные сосуды. Если препарат обладает вазодилатационными свойствами (например, лидокаин), то естественно, его абсорбция будет проходить быстрее, чем препарата, который этими свойствами не обладает (прилокаин). Прилокаин менее растворим в жирах, чем лидокаин, но отсутствие у него способности к вазодилатации значит, что его абсорбция происходит более медленно, поэтому более высокая его концентрация поддерживается возле нерва более длительно. Таким путем обеспечивается компенсация недостаточной мощности препарата более высокой продолжительностью действия.

Местные анестетики, применяемые в клинической практике, в зависимости от структуры молекулы разделяются на две группы. Эфирные препараты (например, прокаин) представляют собой более старую группу и являются менее токсичными, т.к. быстро метаболизируются плазменной холинэстеразой. В настоящее время все большее признание получают амидные препараты (лидокаин). Амиды менее аллергоопасны, выдерживают тепловую стерилизацию и обладают некоторыми фармакодинамическими преимуществами. Например, препараты этой группы имеют низкий рКа, в связи с чем обладают более быстрым началом действия.

Нервная блокада в клинических условиях

Особенности нервного блока, обусловленные физико-химическими свойствами определенных препаратов, были рассмотрены нами ранее. Место введения препарата - фактор, определяющий зону нервной блокады, также может иметь влияние на быстроту начала действия препарата, степень выраженности и длительность блока. О наличии защитных нервных оболочек у периферических нервных волокон также говорилось выше, остается уместным сказать несколько слов о местном кровотоке. Чем выше местный кровоток, тем быстрее осуществляется выход препарата в системную циркуляцию, и значит, менее выраженным будет его эффект. Этот фактор можно достаточно эффективно регулировать путем выбора препаратов с различной степенью вазоактивных свойств или путем добавления вазоконстрикторных агентов к растворам местных анестетиков.

Количество препарата, использованного для осуществления нервной блокады, также имеет определенное влияние на выраженность нервного блока, что можно использовать для достижения разных степеней блока, например, дифференциального нервного блока при выполнении эпидуральной анестезии. Бупивакаин, который чаще используется для этого метода анестезии, в результате высокого рКа довольно медленно пенетрирует в нервные оболочки и, естественно, будет быстрее оказывать влияние на немиелинизиро-ванные нервные волокна, чем на миелинизированные. Используются невысокие дозы и концентрации препарата, достаточные для обеспечения анальгезии, но с минимально выраженным сенсорным и моторным блоком. Это можно объяснить тем, что бупивакаин в достаточно мощной степени вызывает частотно-зависимый блок и что немиелинизированные нервные волокна более чувствительны к этому блоку.

Фармакокинетика

Скорость, с которой определенное количество •местного анестетика попадает в циркуляцию, будет однозначно зависеть от количества введенного препарата, специфических индивидуальных свойств анестетика и места введения (влияние местного кровотока). Применение вазоконстрикторных добавок может снизить уровень абсорбции препаратов и их концентрацию в плазме. В норме кровоток в жировых тканях невысок, однако, при выполнении блокад необходимо учитывать, что большое количество препарата депонируется в жировых тканях, перед тем как начнется его метаболизм.

Как и многие другие препараты, местные анестетики связываются с белками плазмы, где главную роль играют гликопротеин и альбумин. Первый активно связывается с веществами, но количество его достаточно ограничено, и наоборот, альбумин имеется в достаточном количестве, но процесс связывания с ним идет менее активно. Процесс связывания того или иного препарата с белками иногда рассматривается как индикатор его системной токсичности - чем выше связь с белками плазмы, тем он "надежнее". Чтобы понять, что это не так, достаточно напомнить, что из всех ныне доступных местных анестетиков лучше всех связывается с белками плазмы бупивакаин, в то же время он является самым токсичным. Аналогично утверждается, что местные анестетики с высокой степенью связывания с белками не проникают через плацентарный барьер, но это опять не верно. Разница между концентрациями препарата в плазме матери и плода велика, но это только следствие разницы в белковом составе их плазмы. Если измерить свободную фракцию препарата, то можно убедиться, что разница будет уже не так велика. Уместно напомнить, что свободная фракция более точно отображает концентрацию препарата в тканях.

Эфирные препараты метаболизируются плазменной холинэстеразой, а амины метаболизируются в печени, причем некоторые гидролизируются амидазами, другие просто деалкилируются. Большинство препаратов образует несколько метаболитов, некоторые из них очень токсичны.

Системная токсичность

При определенной концентрации местные анестетики могут проявлять тот же самый мембраностабилизирующий эффект на ткани мозга и миокарда. При увеличении их системной концентрации пациенты сначала начинают жаловаться на странные ощущения типа звона в ушах или онемения кожи вокруг рта, иногда появления металлического привкуса. Подобные симптомы не имеют строгой последовательности в своих проявлениях, но могут служить как предупреждение. Значительное изменение настроения пациента предвещает потерю сознания, которое обычно сопровождается появлением судорог типа "гранд-мал". Затем может наступить остановка дыхания или кровообращения, хотя последняя обычно является результатом гипоксии, вызванной первичным апноэ и высоким потреблением кислорода тканями во время судорог. Подобная клиника представляет реальную угрозу жизни и требует немедленной коррекции. Сначала требуется обеспечить адекватную оксигенацию путем достижения проходимости дыхательных путей и вентиляции легких кислородом. Как правило, судороги довольно быстро прекращаются, если восстановлена оксигенация, но их также можно купировать введением небольших доз антиконвульсантов типа тиопентона (25 - 50 мг) или мидазолама (2-4 мг). Реанимацию при остановке кровообращения следует проводить по общепринятым стандартам.

В большинстве случаев подобные реакции возникают в результате случайного внутривенного введения дозы местного анестетика, предназначенной для эпидуральной блокады или блокады крупного периферического нерва. В принципе, предупреждение таких осложнений должно основываться только на уверенности врача в том, что нарушений техники блокады не произошло. Можно использовать введение тест-дозы для профилактики внутрисосудистого введения анестетика. Однако, и эта процедура не дает полной гарантии, поэтому рекомендуется кратное введение основной дозы препарата с 30-60 секундными перерывами между болюсами. Это снизит скорость попадания препарата в циркуляцию и позволит избежать неприятных проблем. Некоторые авторы рекомендуют минимально снижать дозу вводимого препарата во избежание токсичности, но подобные ограничения могут привести к образованию неадекватного блока. Скорость абсорбции препарата зависит от места его введения и поэтому уместнее говорить о подборе индивидуальной дозы каждого препарата для каждой методики, а затем менять ее в зависимости от общего состояния пациента.

Индивидуальные свойства препаратов

Лидокаин представляет собой стандартный препарат и используется практически для всех методик. И все же он далеко не идеален и прилокаин рекомендуют как альтернативу. Он эквипотенциален лидокаину, действует дольше и метаболизируется более быстро. Однако, один из его метаболитов обладает способность вызывать метгемоглобинемию. Это снижает использование препарата, но только очень большие дозы вещества (600 мг) и более приводят к вышеупомянутому осложнению.

Около десяти лет назад были подняты вопросы о потенциальной кардиотоксичности бупивакаина и других длительно действующих препаратов. В настоящее время доказано, что при быстром внутривенном введении больших доз препаратов они могут вызвать фибрилляцию желудочков. Более чувствительными являются акушерские пациенты, где реанимация может представлять значительные трудности. Естественно, необходимо избегать случайного внутривенного введения, но подобные случаи привели к появлению альтернативного препарата ропивакаина. По химической структуре он близок к бупивакайну, но менее растворим в жирах. Несмотря на это, он эквипотенциален бупивакайну ввиду менее выраженных вазодилатационных свойств, т.е. имеется ситуация, схожая с лидокаином и прило-каином. Ропивакаин менее кардиотоксичен, так как он представляет собой единственную изомерную форму, в то время как бупивакаин является рацематом. Кроме того считается, что ропивакаин является препаратом выбора для обеспечения дифференциальной нервной блокады.