Гепатотоксичность галотана

Введение

Обоснование

Анестезия и хирургическое вмешательство могут сопровождаться последующими нарушениями функции печени, что имеет под собой множество потенциальных причин. Во-первых эти нарушения могут быть вызваны повышенной выработкой пигмента, связанной гемолитической анемией, массивной трансфузией или резорбцией гематомы. Кроме того, они могуттакже оаказаться следствием предсуществующего вирусного гепатита в субкилинеской фазе, шока, холестаза, продолжительной гипотензии, гипоксиемии, сепсиса или действи гшепатотоксических препаратов. В третьих, нарушения могут быть вызваны внепионныеченочной обструкцией желчных путей, такой как повреждение желчевыводящих протоков или холедохолитиаз. В редких случаях такая дисфункция может быть вызвана применением галогенизированных ингаляционных анестетиков, таких как галотан, энфлюран, изофлюран, сево- или десфлюран.

Патофизиология

С назначением галотана связаны 2 основных типа гепатотоксичности. Эти два типа не связаны между собой и определены как тип I (легкий) и тип II (фульминантный).

Тип I гепатотоксичности доброкачественный, самоограничивающийся и достаточно часто встречающийся (до 35-30%). Он проявляется в незначительном повышении плазменных трансаминаз, глутатион-S-трансферазы и нарушенным метаолизмом фармакологических препаратов в послеоперационном периоде. Для типа гепатотоксичности I не характерна желтуха и какие-либо клинические признаки печеночной патологии. Патофизиология процесса заключается в анаэробной биотрансформации галотана и он не происходит при использовании других анестетиков, поскольку они метаболизируются в меньшей степени и другими путями.

Второй тип гепатотоксичности связан с массивным центролобулярным некрозом, приводящим к фульминантной печеночной недостаточности. Клитически тип II характеризуется гипертермией, желтухой и существенно повышенными уровнями печеночных ферментов. Механизм развития патологических изменений предположительно иммунный и связан с промежуточным метаболитом аэробного пути распада галотана, который связывается с трифлюроацетатом эндоплазматического ретикулума печеночных клеток. Таким образом, этот тип патологии может развиться только у предрасположенных индивидуумов. Способность ингаляционных анестетиков вызывать патологию такого типа напрямую связана с их степенью окислительного метаболизма в ацетилированные продукты. Этот метаболический путь отвечает за распад 20% галотана, 2% энфлюрана и 0,2% изофлюрана. Таким образом, встречаемость патологии после использования энфлюрана и изофлюрана крайне низка. Кроме того, даже с учетом более высокой вероятности некроза печени при использовании галотана, сообщения об этом чрезвычайно редки.

Частота

В США частота выявления гепатотоксичности I типа после использования галотана 25-30%, II типа — 1 случай на 6000-35000 больных. Частота встречаемости обоих типов при назначении энфлюрана составляет 2 случая на 1 миллион, единичные сообщения о ней при использовании изофлюрана и казуистические упоминания при сево- и десфлюране.

Заболеваемость/смертность

Гепатотоксичность I типа преходяща, подостра и отличается субклиническим течением. Зачастую патология выявляется только при проверке печеночных тестов.

Гепатотоксичность II типа заканчивается смертью в 50% случаев при обычном течении и 80% при наличии печеночной энцефальпатии. Лечение этой патологи предусматривает ортотопическую пересадку печени. Пациенты, пережившие острую фазу заболевания выписываются с полным выздоровлением.

Факторы риска включают следующее:

• Множественные наркозы с использованием ингаляционных анестетиков, особено за последние 6 недель (особенно при использовании галотана).

• Предыдущие случаи послеоперационной гепатопатии

• Ожирение

• Женский пол

• Врзраст 40-50 лет

• Генетическая предрасположенность

• Индукция печеночных ферментов

Сами по себе предсуществующие заболевания печени не являются фактором риска галотанового гепатита.

Соотношение мужчины:женщины составляет 1:1,6

У детей встречаемость патологии составляет 1 случай на 100000-200000 наркозов.

Клиника

Анамнез

1. Тип I

• Возникает после длительного использования галотана

• Не возникает при использовании других агентов

• Выражается в незначительном возрастании концентрации плазменных трансаминаз и глутатион-S-трансферазы

• Не выражатеся желтухой и другими клиническими признаками гепатоцеллюлярных растройств

2. Тип II (фульминантный)

• Возникает, как правило, на 5-7 сутки после операции. Может быть отсрочен до 4 недель.

• Наблюдается гипертермия, лейкоцитоз и эозинофилия

• Может наблюдаться неспецифическая симптоматика со стороны ЖКТ

• Тошнота и рвота

• Фульминантная печеночная недостаточность.

Физикальные данные

• Характерны для II типа гепатотоксичности

• Отсроченная гипертермия

• Напряжение печени являетяс обычной находкой, однако гепатомегалия не выражена

• Неспецифическая сыпь

Причины

I тип гепатотоксичности связан с анаэробнвм метаболизмом галотана, образованием промежуточных продуктов, вызывающих ПОЛ и связывающихся с цитохромом Р-450
II тип гепатотоксичности

• По последним сведениям, фульминантный некроз является иммунным процессом, развивающимся у генетически предрасположенных индивидуумов
• Некроз инициируется промежуточными продуктами окислительного (аэробного) метаболизма галотана
• Промежуточные продукты связываются с печеночными протеинами, превращая их в антигены.

     Эти антигены провоцируют образование антител, которые при повторнорм использовании галотана (или другого галогенового анестетика) вызывают иммунно опосредованный некроз печени
    Обе формы гепатотоксичности не связаны между собой и пациенты, подвергнувшиеся гепатотоксичнорсти I типа не находятся в группе риска по развитию второй.

Дифференциальная диагностика

1. Проникающая травма брюшной полости

2. Алкогольный жировой гепатоз

3. Алкогольный гепатит

4. Обструкция желчных путей

5. Цирроз

6. Печеночная недостаточность

7. Вирусные гепатиты

8. Гепаторенальный синдром

9. Полиорганная недостаточность при сепсисе

Обследование

Лабораторное обследование

• Общий анализ крови демонстрирует средней степени выраженности лейкоцитоз и эозинофилию.

• Уровень билирубина может достигать 170 мкг/л

• Повышенные уровни плазменных трансаминаз

• Могут быть проведены тесты на выявление галотан-ассоциированных антител, однако это исследование часто является неинформативным.

• Эозинорфилия возникает у 8-32% пациентов с галотановым гепатитом II типа

• При галотановом гепатите II типа антитела к галотану в крови обнаруживаются в 30-44% случаев.

Процедуры

Целесообразно проведение биопсии печени. Тем не менее, результаты этого обследования окажутся неотличимы от фульминантного вирусного гепатита.

Гистологические находки

Обнаруживается острая желтая атрофия и распространенный центролобулярный некроз, что полностью повторяет признаки фульминантного вирусного гепатита.

Лечение

Медикаментозное лечение

• Никакого специфического лечения для обоих типов гепатототоксичности не существует — проводится только поддерживающее лечение или ортотопическая трансплантация печени.

• При любой форме фульминантного гепатита проводятся следующие поддерживающие мероприятия:

1. Коррекция ВСО

2. Гемодинамическая поддержка при необходимости

3. Коррекция гемостаза

4. Коррекция гипогликемии

5. Лечение всех осложнений коматозного состояния

6. Ограничение потребления белка, назначение перорально лактулозы и неомицина.

7. Применение глюкокортикоидов не показало своей эффективности при печеночной недостаточности в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Хирургическое лечение

При возникновении у пациента фульминантной печеночной недостаточности и невозможности консервативной коррекции функции печени показана ортотопическая трансплантация.

Консультации

• Консультация гепатолога для подтверждения диагноза

• Консультация реаниматолога на предмет необходимости поддержания витальнх функций.

• Консультация хирурга-трансплантолога

Диета

Необходимо снизить потребление белка и назначить перорально лактулозу или неомицин.

Ведение

Выписка

Госпитализированные пациенты могут быть выписаны, при наличии следующих критериев:

•       Существенное клиническое улучшение
•       Нормализация протромбинового времени.

Предотвращение

• Наиболее целесообразной мерой профилактики является избегание использования галотана при наличии разумной альтернативы.
• Крайне осторожно использовать галотан у любого взрослого пациента, перенесшего анестезию этим препаратом в последние 6 недель. Факт предыдущего использования галотана является наиболее важным фактором риска фульминантного гепатита.
• У всех пациентов с анамнезом послеоперационной желтухи после использования галотана, применение любого галогенизированного ингаляционного анестетика должно проводиться в высшей степени осмотрительно, а показания должны быть документированы.
• Пациенты с необъяснимым подъемом печеночных ферментов не должны подвергаться анестезии и плановым хирургическим операциям до тех пор, пока диагноз не выяснен.

Осложнения

• Возможно раззвитие фульминантного цирроза печении.

• В редки случаях следствием галотанового гепатита может стать цирроз печени. Тем не мене, в большинстве случаев функция печени возвращается к норме.

Прогноз

• Если фульминантный некроз печени не развился, пациенты полностью выздоравливают

• При развившемся некрозе смертность составляет 50%

• При развившейся печеночной энцефалопатии смертность достигает 80%

Литература
 

• Elliott RH, Strunin L: Hepatotoxicity of volatile anaesthetics. Br J Anaesth 1993 Mar; 70(3): 339-48

• Baden JM, Rice SA: Metabolism and Toxicity of Inhaled Anesthetics. In: Miller RD, ed. Anesthesia. Philadelphia, Pa.: Churchill Livingstone; 2000:147-173.

• Gelman S: Anesthesia and the Liver. Barash, Cullen, Stoelting, eds. In: Clinical Anesthesia. Philadelphia, Pa.: J.B. Lippencott; 1992:1185-1214.

• Kharasch ED: Volatile Anesthetics: Organ Toxicity. In: Atlee, JL ed. Complications in Anesthesia. 1999; 57-9.

• Mikatti NE, Healy TE: Hepatic injury associated with halogenated anaesthetics: cross- sensitization and its clinical implications. Eur J Anaesthesiol 1997 Jan; 14(1): 7-14.

• Ray DC, Drummond GB: Halothane hepatitis. Br J Anaesth 1991 Jul; 67(1): 84-99.

• Roizen MF: Anesthetic Implications of Concurrent Diseases. In: Anesthesia. 1994; 903-1014.